Ledger obtient son premier vrai rôle en jouant dans la série américaine Roar. En 1999, Ledger apparaît dans la production hollywoodienne 10 bonnes raisons de te larguer et obtient également le premier rôle dans le film australien Two Hands, réalisé par Gregor Jordan. Depuis, il a joué dans plusieurs grosses productions américaines.
En 2001 Heath Ledger a été récompensé d'un ShoWest Award du meilleur espoir masculin, pour sa performance dans The Patriot, et à l'occasion de la sortie mondiale de la fiction anachronique Chevalier. En 2003 il a été sacré « homme de l'année » par le magazine australien Gentlemen's Quarterly, dans la catégorie acteurs.
Il obtient l'un des deux rôles titres des Frères Grimm de Terry Gilliam, au côté de Matt Damon.
En 2005, il interprète un cowboy homosexuel dans Brokeback Mountain d'Ang Lee, qui remporte le Lion d'or à la Mostra de Venise et de nombreuses autres récompenses. Lui est nommé aux Golden Globes et aux Oscars.
Durant le tournage de ce film, il rencontre l'actrice Michelle Williams avec qui il a, en octobre 2005, une petite fille, dont le parrain est Jake Gyllenhaal, qui joue le rôle de son amant dans le film. Le couple se sépare en septembre 2007.
En 2007, sa performance de junkie dans le film Candy, de Neil Armfield, lui vaut le prix d'interprétation masculine du Festival de Valenciennes.
Après avoir interprété le Joker dans Batman - The Dark Knight, il débute le tournage de The imaginarium of Doctor Parnassus, de Terry Gilliam. En cours de tournage, il meurt accidentellement à 28 ans, victime d'une intoxication aiguë due aux effets combinés « de six médicaments, dont des antidépresseurs, des analgésiques, et des anxiolytiques.
Il repose désormais à Perth en Australie son pays natal, dans le cimetière de Kanakatta auprès des siens.


